Doenças Genéticas: Quando o Manual de Instruções Falha

“O genoma humano é um texto de 3 bilhões de letras. Um único erro de digitação — uma troca de A por T — pode significar a diferença entre a saúde plena e uma doença incapacitante.”

As doenças genéticas não são apenas raridades médicas; elas representam a fundação biológica da patologia humana. Desde condições monogênicas clássicas até a predisposição complexa para doenças comuns (diabetes, câncer), o DNA dita as regras do jogo. A medicina moderna está transitando do tratamento de sintomas para a correção do código fonte.

1. Os Alicerces: DNA, Cromossomos e Mutações

O ser humano possui 23 pares de cromossomos (46 no total), sendo 22 autossomos e 1 par sexual (XX ou XY). O DNA é organizado em genes, que são as receitas para produzir proteínas.

• Mutação Pontual (SNP): Troca de uma única base nitrogenada. Ex: Anemia Falciforme (troca de ácido glutâmico por valina na hemoglobina).
• Deleção/Inserção (Indel): Perda ou ganho de pedaços de DNA. Se não for múltiplo de 3, causa “frameshift” (mudança na leitura), destruindo a proteína. Ex: Fibrose Cística (deleção F508del).
• Expansão de Repetições: Aumento de trinucleotídeos. Ex: Doença de Huntington (repetição CAG) e Síndrome do X Frágil.

2. Padrões de Herança Mendeliana

Autossômica Dominante

Basta uma cópia do gene mutado (heterozigose) para manifestar a doença. Há transmissão vertical (todas as gerações afetadas) e risco de 50% para os filhos.

• Acondroplasia (Nanismo): Mutação no gene FGFR3.
• Neurofibromatose Tipo 1: Manchas café-com-leite e neurofibromas. Alta taxa de mutações novas (de novo).
• Hipercolesterolemia Familiar: Níveis altíssimos de LDL e infarto precoce.

Autossômica Recessiva

Necessita de duas cópias mutadas (homozigose). Os pais geralmente são portadores sãos (heterozigotos). O risco de recorrência é de 25%. A consanguinidade aumenta drasticamente o risco.

• Anemia Falciforme: A doença hereditária mais comum no Brasil, devido à herança africana. Hemácias em forma de foice causam vaso-oclusão, dor intensa e AVC.
• Fibrose Cística: Defeito no canal de cloro (gene CFTR), causando muco espesso no pulmão e pâncreas.
• Fenilcetonúria (PKU): Incapacidade de metabolizar fenilalanina, levando a deficiência intelectual se não tratada com dieta (detectável no Teste do Pezinho).

Herança Ligada ao X

Genes no cromossomo X. Homens (XY) são hemizigotos e manifestam a doença com apenas uma cópia. Mulheres (XX) geralmente são portadoras ou têm quadros leves.

• Hemofilia A e B: Defeito na coagulação.
• Distrofia Muscular de Duchenne: Fraqueza muscular progressiva e fatal em meninos.

3. Cromossomopatias: Erros de Número e Estrutura

Não são mutações em genes isolados, mas alterações em cromossomos inteiros.

• Síndrome de Down (Trissomia 21): A mais comum. Associada à idade materna avançada. Causa deficiência intelectual, fácies característica e cardiopatias.
• Síndrome de Turner (45,X): Monossomia do X em mulheres. Baixa estatura, pescoço alado, infertilidade.
• Síndrome de Klinefelter (47,XXY): Homens com um X extra. Hipogonadismo, ginecomastia, infertilidade.

4. Heranças Não Clássicas

Herança Mitocondrial

Transmitida exclusivamente pela mãe (as mitocôndrias do espermatozoide não entram no óvulo). Afeta tecidos de alta demanda energética (cérebro, músculo). Ex: Neuropatia Óptica de Leber (LHON).

Imprinting Genômico

A expressão do gene depende se ele veio do pai ou da mãe (silenciamento epigenético). Ex: A deleção da mesma região no cromossomo 15 causa Síndrome de Prader-Willi (se herdada do pai – obesidade, hipotonia) ou Síndrome de Angelman (se herdada da mãe – “boneca feliz”, epilepsia).

5. Diagnóstico: A Revolução do Sequenciamento

O diagnóstico evoluiu do cariótipo (visual) para a leitura letra-a-letra do DNA.

• Cariótipo: Para aneuploidias (Down, Turner).
• Microarray (CGH-Array): Para microdeleções/duplicações (CNVs) não visíveis no cariótipo. Padrão-ouro para deficiência intelectual e autismo.
• Sequenciamento de Nova Geração (NGS): Lê milhões de fragmentos simultaneamente.
  • Painéis de Genes: Focados (ex: Painel de Câncer Hereditário, Painel de Epilepsia).
  • Exoma Completo (WES): Lê todos os genes codificadores (éxons), onde ocorrem 85% das doenças.
  • Genoma Completo (WGS): Lê tudo, inclusive regiões não codificadoras.

6. O Futuro: Terapia Gênica e CRISPR

Estamos vivendo a era da cura genética. A Atrofia Muscular Espinhal (AME), antes fatal, hoje é tratada com terapias que modulam o RNA (Spinraza) ou substituem o gene defeituoso (Zolgensma – o remédio mais caro do mundo).

A tecnologia CRISPR-Cas9 permite “editar” o genoma, cortando e corrigindo a sequência defeituosa. Já é uma realidade aprovada para tratamento de Anemia Falciforme, onde se edita células da medula para voltar a produzir hemoglobina fetal.